10月14日，物理学院生物物理团队黄胜友教授在大型蛋白质复合物结构预测领域取得重要进展，相关成果以《HDOCK-Multimer: 整合物理对接与组合组装的大型蛋白质复合物结构预测方法》“HDOCK-Multimer: improved structure prediction of large protein complexes by integrating docking and combinatorial assembly”为题在线发表于《自然·计算科学》（NatureComputationalScience）。华中科技大学为唯一通讯单位，物理学院博士生姚轩为论文第一作者，李豪博士和押一帆硕士为共同作者，黄胜友教授为通讯作者。

在生命体中，蛋白质通过相互作用形成复合物来完成各种功能，因此确定大型蛋白质复合物的三维结构，对于认识复杂生命过程、理解分子机器的工作机制以及推进相关药物研发具有重要意义。实验测定大型蛋白质复合物结构成本高、周期长，因此急需准确、高效且具有良好泛化性的计算预测方法。然而，现有的计算方法也各有局限：基于深度学习的端到端方法如AlphaFold在蛋白链数量和序列长度增加时常出现预测精度下降，可处理的复合物规模也受到计算资源的限制；传统基于物理的分子对接方法面临多链组合空间的爆炸式增长；而多体组装方法的预测精度又高度依赖预测子组分的结构质量。

针对上述难题，黄胜友教授团队提出了一套整合物理分子对接与多体组合组装的自动化大型蛋白质复合物结构预测方法HDOCK-Multimer(HDM)。该方法以复合物各亚基的序列作为输入，首先预测单体及子组分结构，随后根据目标复合物的序列同源关系、蛋白链数量以及成对对接结果，自适应地从非对称多体对接、对称对接以及组合组装中挑选合适的建模策略，最后对不同策略生成的候选构象进行聚类，并采用基于物理统计势的迭代打分函数IT-score进行打分和排序。与依赖单一技术路线的传统方法相比，HDOCK-Multimer充分发挥了分子对接和组合组装方法之间的互补优势。分子对接能够广泛探索不同亚基之间的结合构象，减少对预测子组分质量的依赖；组合组装则可以利用子组分中可靠的互作界面，高效构建复杂的多链体系。遗传算法优化过程的引入，进一步增强了组装策略对正确互作界面的识别和利用能力。针对具有结构对称性的大型同源复合物，研究团队进一步开发了针对四面体和八面体对称性的建模方法，并结合之前开发的循环对称性和二面体对称性建模方法，实现了对多种复杂对称类型的蛋白质复合物的系统建模。

图1：HDOCK-Multimer预测大型蛋白质复合物结构的流程图

系统评估结果表明，HDOCK-Multimer在多个大型蛋白质复合物基准测试集和国际蛋白质结构预测权威测评（CASP）真实测试靶标上均表现出良好的预测性能，整体表现优于当前主流的组装和深度学习方法。在有效提升大型复合物结构预测成功率的同时，HDOCK-Multimer在同源与异源复合物、不同链数、不同对称体系中均展现出优秀的泛化性能。此外，在亚基化学计量信息未知的场景下，HDOCK-Multimer可以通过组装策略推断合理的化学计量比，展现出其在大型蛋白质复合物和复杂生物分子机器结构研究领域的巨大应用潜力。

图2：HDOCK-Multimer(HDM)的预测性能优于现有方法，并且具备推断正确的化学计量比的能力

黄胜友教授课题组长期致力于蛋白质-蛋白质相互作用计算及其结构建模研究，近年来聚焦AIforScience，在蛋白质-蛋白质、蛋白质-多肽、蛋白质-小分子、蛋白质-核酸相互作用及复合物结构预测方面取得诸多重要进展，发展和开发了一系列方法、软件和计算平台，在NatureBiotechnology、NatureMachineIntelligence、NatureComputationalScience、NatureProtocols、NatureCommunications等国际著名期刊发表多篇论文。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43588-026-01062-1